醋酸阿比特龙片-前列腺癌-J9集团国际造药,J9集团国际健全

【药品名称】

通用名称：醋酸阿比特龙片

英文名称：Abiraterone Acetate Tablets

汉语拼音：Cusuan Abitelong Pian

【成份】

重要成份：醋酸阿比特龙

化台甫称：17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯

化学结构式：

分子式：C26H33NO2

分子量：391.55

辅料：乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、聚维酮K30、交联羧甲纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁。

【性状】本品为白色或类白色片。

【适应症】

本品与泼尼松或泼尼松龙合用，医治

·转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)

·新诊断的高危转移性内排泄医治敏感性前列腺癌(mHSPC)，蕴含未接受过内排泄医治或接受内排泄医治最长不超过3个月。

【规格】250mg

【用法用量】

推荐剂量

本品推荐剂量为1000mg(4×250mg片)口服逐日一次。

本品与泼尼松或泼尼松龙5mg口服逐日2次联用，医治转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者。

本品与泼尼松或泼尼松龙5mg口服逐日1次联用，医治新诊断的高危转移性内排泄医治敏感性前列腺癌(mHSPC)。

接受本品医治的患者还应同时接受促性腺激素开释激素类似物(GnRHa)或应进行过双侧睾丸切除术。本品须在餐前至少1幼时和餐后至少2幼时空腹服用(见【药代动力学】)。本品该当伴水整片吞服。请勿掰碎或品味服用。

用药期间毒性监测

在起头使用本品医治之前，该当检测血清转氨酶;并在接受医治的前3个月每两周检测一次,，尔后每个月检测一次。对血压、血清钾和体液潴留该当每月监测一次。但对于存在充血性心力衰竭沉大风险的患者，应在接受医治的前3个月每两周监测一次，尔后每月监测一次。

对于接受本品医治前或医治期间出现低钾血症的患者，该把稳维持患者的血钾水平不低于4.0mM。

若是患者产生3级及3级以上毒性事务，蕴含高血压、低钾血症、水肿或其他非盐皮质激素毒性事务，则应终场医治，并进行适当的医学处置。直到毒性症状缓解至1级或基线水平，方可沉新起头使用本品医治。

若是患者出现漏服本品、泼尼松或泼尼松龙，应以通例剂量于次日沉新起头医治。

肝职能侵害和肝毒性情况下的剂量调整准则

肝职能侵害

基线轻度肝职能侵害的患者不必要调整剂量。

对于基线中度肝职能侵害(Child-PughB级)的患者，本品的推荐剂量应降低至250mg，每天一次。一项在基线中度肝职能侵害(Child-PughB级)患者中发展药代动力学钻研显示，在单次口服给药1000mg醋酸阿比特龙片后，阿比特龙全身露出量增长约4倍(见【药代动力学】)。

对于中度肝职能侵害患者，起头医治前、第1个月每周、随后2个月每2周、以及之后的每个月应对丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)和胆红素水平进行监测。若是基线中度肝职能侵害患者的ALT和/或AST升高>5×正常值上限(ULN)，或总胆红素升高>3×ULN，须停药且勿再使用本品(见【药代动力学】)。

严沉肝职能侵害(Child-PughC级)患者不得使用本品。另一项试验在8例基线严沉肝职能侵害(Child-PughC级)受试者和8例肝职能正常的健全对照受试者中分析了阿比特龙的药物代谢动力学。与肝职能正常的受试者相比，基线严沉肝职能侵害受试者的阿比特龙全身露出量(AUC)增长7倍，游离药物部门的露出量增长2倍。

肝毒性

对本品医治期间产生肝毒性的患者(ALT和/或AST>5×ULN或总胆红素>3×ULN)，应临时中断本品医治并调整剂量(见【当苦衷项】)。在肝职能水平复原到基线水平或AST和ALT≤2.5×ULN且总胆红素≤1.5×ULN后，可降低剂量至750mg逐日1次再次医治。对复原医治患者，至少每2周监测1次血清转氨酶和胆红素水平，3个月后每月监测1次。

若是750mg逐日1次给药时再次产生肝毒性，可在肝职能查抄值复原到基线水平AST和ALT≤2.5×ULN并且总胆红素≤1.5×ULN后，降低剂量至500mg逐日1次再次医治。若是500mg逐日1次给药时再次产生肝毒性，须停药。

若无胆管梗阻或其他导致ALT和总胆红素同时升高的原因，当患者出现ALT>3×ULN伴随总胆红素>2×ULN时，需永远停用本品。

肾职能侵害情况下的剂量调整

对肾职能侵害患者，无需进行剂量调整(见【药代动力学】)。但在沉度肾侵害的前列腺癌患者中尚无临床经验，建议此类患者审慎使用。

归并使用强CYP3A4诱导剂时的剂量调整

本品医治期间预防归并使用强CYP3A4诱导剂(如苯妥英钠、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷丁、苯巴比妥)。若是必须归并使用强CYP3A4诱导剂，需在归并用药期间增长本品的给药频率至逐日2次(例如，从1000mg逐日1次增至1000mg逐日2次)。在终场所并使用强CYP3A4诱导剂后，应将本品调整至原给药剂量和频率(见【药物相互作用】)。

老年人见【老年用药】。

儿童或青少年

尚未确立醋酸阿比特龙片在儿童和青少年中的安全性和疗效。

【不良反映】

安全性特点概要

由于作用机造导致的药效动力学效应，本品可能会引起高血压、低钾血症和体液潴留。临床最常见的不良反映是表周水肿、低钾血症、高血压和尿路习染。其他沉要的不良反映蕴含心脏疾病、肝脏毒性、骨折和过敏性肺泡炎。通常，盐皮质激素不良反映经处置后能够得到有效的节造。结合利用皮质类固醇可能降低这些药物不良反映的产生率和严沉水平。

临床试验

由于临床试验的前提各别，分歧药物的临床试验中观察到的不良反映产生率没有直接可比性,也无法反映临床实际中观察到的不良反映产生率。

在两项随机、慰藉剂对照、多中心临床试验(钻研COU-AA-301和钻研COU-A4-302)中,招募了mCRPC患者，其中医治组患者每天服用醋酸阿比特龙片1000mg，逐日1次，结合泼尼松5mg，逐日2次。对照组服用慰藉剂，结合泼尼松5mg，逐日2次。第三项随机、慰藉剂对照、多中心临床试验(钻研212082PCR3011)入组了高危mHSPC患者。医治组患者每天服用醋酸阿比特龙片1000mg，结合泼尼松(5mg，逐日1次)医治。对照组中的患者接受慰藉剂医治。此表，在mCRPC患者中发展了2项随机、慰藉剂对照试验(钻研ABI-PRO-3001和钻研ABI-PRO-3002)。5项随机对照试验中2230例患者的归并安全性数据组成了当苦衷项、1~4级不良反映以及1~4级尝试室查抄异常中数据的凭据。在所有试验中，两组均必要接受GnRHa或既往接受过睾丸切除术。

在汇总数据中，阿比特龙医治患者的中位医治持续功夫为11个月(0.1，43)，慰藉剂医治患者的中位医治持续功夫为7.2个月(0.1，43)。临床试验汇报的最常见(≥10%)的且在阿比特龙医治组更常见(≥2%)的药物不良反映为困倦、关节痛、高血压、恶心、水肿、低钾血症、潮热、腹泻、呕吐、上呼吸路习染、咳嗽和头痛。

临床试验汇报的最常见(>20%)的且在阿比特龙医治更常见(≥2%)的尝试室查抄异常是血虚、碱性磷酸酶升高、高甘油三酯血症、淋巴细胞削减症、高胆固醇血症、高血糖症和低钾血症。

阿比特龙组中53%的患者以及慰藉剂组中46%的患者汇报出现3-4级不良事务。阿比特龙组中14%的患者以及慰藉剂组中13%的患者汇报停药。导致醋酸阿比特龙片和泼尼松停药的常见不良事务(≥1%)是肝脏毒性和心脏病。

阿比特龙组中7.5%的患者和慰藉剂组中6.6%的患者汇报出现了与医治中不良事务有关的殒命。在阿比特龙组中，最常见的殒命原因是疾病进展(3.3%)。其他>5例患者汇报的殒命原因蕴含肺炎、心跳呼吸骤停、殒命(无其他信息)和通常身段情况恶化。

钻研COU-AA-301：既往接受过多西他赛化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌

钻研COU-AA-301招募了1195例既往接受过多西他赛化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。钻研划定，没有肝转移的情况下，若AST和/或ALT≥2.5×ULN，则该患者不能入组。有肝转移的患者，若AST和/或ALT>5×ULN也不切合入组前提。表1显示钻研COU-AA-301中醋酸阿比特龙片医治组不良反映产生率较慰藉剂组增长≥2%的不良反映或需出格关注的不良事务。醋酸阿比特龙片结合泼尼松的中位医治功夫是8个月。

表1

1、不良事务依照美国国度癌症钻研所不良事务通用术语尺度(NCI CTCAE)3.0版分级。

2、蕴含术语：关节炎、关节痛、关节肿胀和关节僵化。

3、蕴含术语：肌肉痉挛、骨骼肌肉疼痛、肌痛、肌肉骨骼不适和骨骼肌肉强直。

4、蕴含术语：水肿、表周水肿、可凹性水肿和全身性水肿。

5、蕴含除病理性骨折以表的所有骨折。

6、蕴含术语：心律变态、心动过快、房颤、室上性心动过快、房性心动过快、室性心动过快、房扑、心动过缓、齐全性房室传导阻滞、传导阻碍和缓慢型心律变态。

7、蕴含术语：心绞痛、胸痛、不不变型心绞痛。慰藉剂组汇报的心肌梗塞或缺血比醋酸阿比特龙片医治组更常见(别离为1.3%和1.1%)。

8、蕴含术语：心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室职能阻碍、心源性休克、心脏扩大症、心肌病和射血分数降落。

表2显示了钻研COU-AA-301中关注的尝试室查抄异常。

表2

钻研COU-AA-302：未经化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌

钻研COU-AA-302招募了1088例既往未经化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者钻研排除了伴有肝转移的患者，AST和/或ALT≥2.5×ULN的患者也不切合入组前提。表3显示钻研COU-AA-302中醋酸阿比特龙片医治组≥5%患者出现的且产生率较慰藉剂组增长≥2%的不良反映。醋酸阿比特龙片结合泼尼松的中位医治功夫是13.8个月。

表3

1、不良事务依照NCI CTCAE 3.0版分级。

2、蕴含术语：表周水肿、可凹性水肿和全身性水肿。

3、蕴含术语：关节炎、关节痛、关节肿胀和关节僵化。

表4显示了钻研COU-AA-302中产生率15%以上，且醋酸阿比特龙片医治组产生率比慰藉剂组更高(>5%)的尝试室查抄异常。

表4

1、基于非空腹血检测

钻研212082PCR3011：医治高危mHSPC患者

钻研212082PCR3011招募了1199例既往未接受过细胞毒性化疗的新诊断高危mHSPC患者。排除伴有肝转移的患者，AST和/或ALT≥2.5倍ULN的患者也不切合入组前提，所有患者均在试验期间接受GnRHa或既往接受过双侧睾丸切除术。醋酸阿比特龙片结合泼尼松的中位医治功夫为24个月。

表5显示了醋酸阿比特龙片结合泼尼松组≥5%患者出现的且其产生率较慰藉剂结合泼尼松组的产生率增长≥2%的不良反映。

表5

1、所有患者接受GnRHa或接受过睾丸切除术。

2、不良事务依照CTCAE4.0版分级。

3、汇报为不良事务或不良反映。

4、蕴含咳嗽、咳痰、上呼吸路咳嗽综合征。

注：表6所列为尝试室查抄异常，凭据检验汇报的数值进行界定;当钻研者以为该尝试室查抄异常有临床意思、必要赐与伴随用药或者调整钻研用药时，将会被汇报为不良事务，即表5所列。

表6显示了钻研212082PCR3011中产生率在15%以上且醋酸阿比特龙片结合泼尼松医治组中产生率比慰藉剂组更高(>5%)的尝试室查抄异常事务。

表6

注：表6所列为尝试室查抄异常，凭据检验汇报的数值进行界定;当钻研者以为该尝试室查抄异常有临床意思、必要赐与伴随用药或者调整钻研用药时，将会被汇报为不良事务，即表5所列。

沉要不良反映描述：

心血管不良反映：

3期钻研(钻研COU-AA-301和ABI-PRO-3001、钻研COU-AA-302和ABI-PRO-3002以及钻研212082PCR3011)均排除了无法节造的高血压和有临床显著的心脏疾病患者，后者蕴含既往6个月内产生的心肌梗死或动脉血栓、沉度或不不变型心绞痛、NYHA界说的III或IV级心力衰竭(钻研COU-AA-301和ABI-PRO-3001)或ll-IV级心力衰竭(钻研212082PCR3011、钻研COU-AA-302和ABI-PRO-3002)或心脏射血分数<50%。所有入组患者(蕴含活性药物医治和慰藉剂医治患者)同时接受ADT医治，重要利用GnRHa，其与糖尿病、心肌梗死、脑血管意表和心源性猝死有关。

在五项随机、慰藉剂对照临床钻研的总数据中，醋酸阿比特龙片医治组心力衰竭的产生率比慰藉剂组高(2.6%vs.0.9%)。醋酸阿比特龙片医治组中1.3%的患者出现3-4级心力衰竭，导致5例患者终场医治，4例患者殒命。慰藉剂组中0.2%的患者出现3-4级心力衰竭。慰藉剂组出现2例因心力衰竭而殒命，没有出现医治终止事务。

在上述汇总数据中，汇报的心律变态绝大无数属于1-2级。醋酸阿比特龙片医治组有1例与心律变态有关的殒命和3例猝死事务，慰藉剂组出现5例有关殒命事务。醋酸阿比特龙片医治组有7例因心跳呼吸骤停导致的殒命事务(0.3%)，慰藉剂组有2例(0.1%)。慰藉剂组有3例患者因出现心肌缺血或心肌梗死导致殒命，醋酸阿比特龙片医治组有3例。

以下内容在说明书的【当苦衷项】中具体味商：

盐皮质激素过量引起的低钾血症、体液潴留和心血管不良反映

肾上腺皮质职能不全

肝毒性

食品可增长醋酸阿比特龙片露出量

上市后经验

在醋酸阿比特龙片核准上市后的使用期间，基于自觉汇报已发现下列其他的不良反映。频率如下：不常见≥1/1000且<1/100，罕见≥1/10000且<1/1000，极度罕见<1/10000。

系统器官分类：呼吸系统，胸及纵隔疾病

罕见：过敏性肺泡炎

系统器官分类：各类肌肉骨骼及结缔组织疾病

不常见：横纹肌溶化，肌病

系统器官分类：肝胆系统疾病

罕见：暴发性肝炎,急性肝衰竭

系统器官分类：心血管系统疾病

极度罕见：QT间期耽搁，尖端旋转型室性心动过快(见于产生低钾血症或有基础心血管疾病的患者)。

系统器官分类：免疫系统疾病―超敏反映

极度罕见：快发过敏反映(沉度过敏反映蕴含但不限于吞咽难题或呼吸难题，面、唇、口、舌或喉肿胀或瘙痒性皮疹(荨麻疹))。

汇报可疑的不良反映

药品获得上市许可后，汇报可疑的不良反映极度沉要。这样能够持续监测药品的获益/风险平衡。要求医疗专业人士通过国度不良反映汇报系统汇报任何可疑的不良反映。

【禁忌】

对本品活性成分或辅料存在超敏反映者禁用。

怀胎或有怀胎可能的妇女禁用。

严沉肝职能侵害患者(Child-Pugh C级)禁用。

【当苦衷项】

由盐皮质激素过量导致的低钾血症、体液潴留和心血管不良反映

由于本品对CYP17的抑造作用会导致盐皮质激素水平升高，因而可能会引起高血压、低钾血症和体液潴留。至少每月监测一次患者是否出现高血压、低钾血症和体液潴留。在本品医治前和医治期间应节造高血压并纠正低钾血症。

凭据四项使用泼尼松5mg逐日两次联用醋酸阿比特龙1000mg逐日一次的慰藉剂对照试验的汇总数据，发现醋酸阿比特龙片医治组有4%的患者和慰藉剂组有2%的患者产生3-4级低钾血症。发现各医治组均有2%的患者产生3-4级高血压，各医治组均有1%患者产生3-4级体液潴留。

在212082PCR3011钻研中，使用泼尼松5mg逐日一次联用醋酸阿比特龙1000mg逐日一次，发现醋酸阿比特龙片医治组有10%的患者以及慰藉剂组有1%的患者出现3-4级低钾血症，有20%的患者和慰藉剂组有10%的患者观察到产生3-4级高血压。各医治组均有1%的患者产生3-4级体液潴留。

对于血压升高、低钾血症和体液潴留可能导致基础病情加沉的患者，如有心衰、近期产生心肌梗塞、心血管疾病或室性心律变态的患者，使用醋酸阿比特龙片时应亲昵监测。上市后经验显示，在服用醋酸阿比特龙片期间产生低钾血症或有基础心血管疾病的患者中观察到QT间期耽搁和尖端旋转型室性心动过快。

临床钻研中排除了左室射血分数(LVEF)<50%或NYHA心职能III级或IV级心衰患者(钻研COU-AA-301)或NYHA心职能II级至IV级心衰患者(钻研COU-AA-302和钻研212082PCR3011)，醋酸阿比特龙片在这些患者中使用的安全性尚不确定。

肾上腺皮质职能不全

五项随机、慰藉剂对照临床试验汇总数据显示，肾上腺皮质职能不全的产生率在醋酸阿比特龙片医治组2230例患者和慰藉剂组1763例患者别离为0.3%和0.1%。已汇报接受醋酸阿比特龙片结合泼尼松医治的患者在停用逐日的类固醇和/或伴发习染或应激状态时，出现肾上腺皮质职能不全。监测肾上腺皮质职能不全的症状和体征，尤其是对于停用泼尼松、降低泼尼松剂量或出现异常应激状态的患者。醋酸阿比特龙片医治导致的盐皮质激素过量有关的不良反映可能会覆盖肾上腺皮质职能不全的症状和体征。凭据临床必要进行适当的查抄，以确诊肾上腺皮质职能不全。出现应激情况之前、期间和之后可能要增长皮质类固醇剂量。

肝毒性

五项随机临床试验汇总数据显示，3/4级ALT或AST升高(至少5×ULN)在醋酸阿比特龙片医治的2230例患者中产生率为6%，通常产生在医治起头后前3个月。相比基线肝职能正常的患者，基线ALT或AST升高的患者更有可能出现肝职能指标升高。醋酸阿比特龙片医治组2230例患者中约1.1%的患者因ALT和AST升高或肝职能异常而终场医治。在这些临床试验中，未汇报与醋酸阿比特龙片明确有关的肝毒性导致的殒命案例。

于起头醋酸阿比特龙片医治前、医治起头后前3个月内每2周1次、以及其后每月1次监测血清转氨酶(ALT和AST)和胆红素水平。对于基线中度肝职能侵害而接受250mg的低剂量医治的患者，于起头医治前、医治第1个月内每周1次、随后2个月内每2周1次、以及之后的每月1次监测ALT、AST和胆红素水平。若是出现提醒肝毒性的临床症状或体征，须实时监测血清总胆红素、AST和ALT水平。如AST、ALT或胆红素较基线值升高，须增长监测频率。一旦AST或ALT升高至5×ULN以上，或胆红素升高至3×ULN以上，须临时中断醋酸阿比特龙片并亲昵监测肝职能。

仅在肝职能查抄值复原至患者基线水平或AST和ALT≤2.5×ULN且总胆红素≤1.5×ULN后，能力以低剂量水平再次使用醋酸阿比特龙片医治(见【用法用量】)。若是医治期间任何功夫患者出现严沉肝毒性(AST或ALT≥20×ULN)，应停用醋酸阿比特龙片医治并且不得再次使用。上市后罕有急性肝脏衰竭、暴发性肝炎的报路，部门为致死性的(见【不良反映】)。

低血糖症

接受吡格列酮或瑞格列奈的既往糖尿病患者接受醋酸阿比特龙片结合泼尼松/泼尼松龙医治时，曾汇报过低血糖症单个病例(见【药物相互作用】)。糖尿病患者应监测血糖。

食品可增长本品露出量

本品须空腹服用。至少在服药前2幼时及服药后1幼时内禁食。与空腹服药相比，于进餐时服用单剂量本品，阿比特龙的Cmax和AUCo-∞(露出量)别离增长至17倍和10倍。对于屡次与食品同时服用本品时导致的露出量增长的安全性尚未进行评估(见【不良反映】和【药代动力学】)。

与镭223二氯化物结合使用

在无症状或有轻度症状的、重要为骨转移的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中进行的一项随机临床试验中，揭盲时数据显示泽珂和泼尼松/泼尼松龙参与镭223二氯化物结合医治后殒命率增长和骨折产生率增长。在临床试验之表，不建议泽珂和泼尼松/泼尼松龙与镭223二氯化物结合使用。

骨密度

晚期转移性前列腺癌(去势抵抗性前列腺癌)患者可能出现骨密度降低。本品与糖皮质激素结合使用可加强这种效应。

既往使用酮康唑

既往使用酮康唑医治的前列腺癌患者，其缓解率可能较低。

高血糖症

使用糖皮质激素会增长高血糖症风险，因而应时时丈量糖尿病患者的血糖。

骨骼肌反映

接受醋酸阿比特龙片医治的患者已汇报数例肌病事务。部门患者出现横纹肌溶化伴随肾衰竭。大部门病例在医治期第一个月内出现，停用醋酸阿比特龙片后可复原。对归并使用已知与肌病/横纹肌溶化有关的药物医治的患者，应慎用本品。

结合化疗医治

本品与细胞毒性化疗结合使用的安全性和疗效尚未确定。

辅料不耐受性

本品含乳糖。有半乳糖不耐受症、Lapp(拉普)乳糖酶不足症或葡萄糖-半乳糖吸收阻碍症等罕见遗传问题的患者不应服用本品。本品还含有钠，每4片剂量的钠含量超过1.18mmol(或27mg)。限钠摄入的患者应予以思考。

其它潜在风险

转移性去势抵抗性前列腺癌男性患者(蕴含在接受本品医治的患者)可能有血虚和性职能阻碍的风险。

请置于儿童不易拿四处。

QT间期

在一项多中心盛开单臂临床试验中，33位mCRPC患者在进餐前1幼时或进餐后2幼时服用醋酸阿比特龙片1000mg逐日1次，同时归并服用泼尼松5mg逐日2次。直到第2周期的第2天QTc间期较基线无显著变动(如>20ms)。然而，由于临床试验设计的局限性，不能齐全排除本品可能幼幅耽搁QTc间期(如<10ms)。

对驾驶和操作机械能力的影响

本品对驾驶和操作机械能力无影响或影响可忽略不计。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

怀胎

本品不合用于女性；诖姿岚⒈忍亓淖饔没旌驮诙锸匝榈牧司，怀胎或有怀胎可能的妇女禁用本品，由于本品可能会导致胎儿侵害，并可能引起怀胎遏制。

尚无关于孕妇使用本品的人体数据。在动物生殖试验中，怀胎大鼠在器官形成阶段口服醋酸阿比特龙，当母体露出量约为人体推荐剂量下露出量(AUC)的≥0.03倍时,，对胎仔的发育有影响。

哺乳

本品不合用于女性。尚不确定本品是否会排泄到母乳中，以及本品对乳汁排泄以及母乳喂养婴儿的影响。

避孕

目前尚不明显阿比特龙或其代谢物是否存在于精液中。若是患者与孕妇产生性行为，则必要使用避孕套。若是患者与育龄期女性产生性行为，则要求使用避孕套同时还需使用另表一种有效的避孕方式。

凭据动物生殖试验的了局及其作用机造，若是男性的伴侣为育龄女性，则建议其在本品医治期间和末次给药后3周内选取有效的避孕措施。

生育力

凭据动物试验，醋酸阿比特龙片可能会侵害育龄男性的生育能力。

【儿童用药】

尚未确定醋酸阿比特龙片用于儿童的有效性和安全性。

【老年用药】

在醋酸阿比特龙片临床试验接受本品医治的患者中，70%的患者为65岁或65岁以上，而27%的患者为75岁或75岁以上。老年患者和较年轻患者在安全性和有效性上没有观察到总体差距。尚没有其他的临床汇报证事废年患者和较年轻患者对醋酸阿比特龙片的应答有差距，但是不能排除老年患者敏感性更高。

【药物相互作用】

与其他药物的相互作用

其他药物对阿比特龙露出量的潜在影响

凭据体表数据,，醋酸阿比特龙片是CYP3A4的底物。在一项健全受试者的药代动力学相互作用临床钻研中，受试者先接受强效CYP3A4诱导剂利福平给药，每天600mg，持续6天，随后接受1000mg醋酸阿比特龙片单剂量给药，阿比特龙血浆AUC∞均值降落55%。

医治期间应预防使用强效CYP3A4诱导剂(如,，苯妥英钠、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷丁、苯巴比妥、圣约翰草[贯叶连翘])，除非没有其他代替医治规划。

在另一项健全受试者的药代动力学相互作用临床钻研中，与酮康唑(一种强效CYP3A4抑造剂)结合使用未对阿比特龙的药代动力学产生拥有临床意思的影响。

阿比特龙对其他药物露出量的潜在影响

阿比特龙是肝脏药物代谢酶CYP2D6和CYP2C8的抑造剂。

在钻研醋酸阿比特龙片(加泼尼松)单剂量给药对CYP2D6底物右美沙芬影响的一项试验中，右美沙芬的全身露出量(AUC)增长了约2.9倍。右美沙芬的活性代谢物右啡烷的AUC24增长了约33%。

醋酸阿比特龙片与经CYP2D6活化或代谢的药物(出格是医治指数较窄的药物)结合使用时需审慎，该当思考降低医治指数较窄的药物的剂量。经CYP2D6代谢的药物蕴含美托洛尔、普萘洛尔、地昔帕明、文拉法辛、氟哌啶醇、利培酮、普罗帕酮、氟卡尼、可待因、羟考酮、曲马多等(后三种药品必要通过CYP2D6形成活性镇痛代谢物)。

凭据一项在健全受试者中发展的CYP2C8药物间相互作用的试验，吡格列酮与醋酸阿比特龙片1000mg单剂量结合给药后，吡格列酮的AUC增长46%，吡格列酮的活性代谢物M-III和M-IV的AUC各降低10%。与本品结合利用时，应监测患者是否会产生医治指数窄的CYP2C8底物引起的毒性反映。经CYP2C8代谢的药品蕴含吡格列酮和瑞格列奈等(见【当苦衷项】)。

体表钻研批注，醋酸阿比特龙片的重要代谢物硫酸阿比特龙和氮氧化硫酸阿比特龙可能抑造肝脏摄取转运蛋白OATP1B1，因而可能增长经OATP1B1解除的药物的浓度；谧说鞍椎囊┪锵嗷プ饔蒙形蘖俅沧暄惺。

与已知耽搁QT间期的药物结合使用

由于去势医治可耽搁QT间期，因而本品与已知可耽搁QT间期的药物或能够诱导尖端旋转性室性心动过快的药物结合使用时应审慎，如IA类(例如奎尼丁、丙吡胺)或Ⅲ类(例如胺碘酮、索他洛尔、多非利特、伊布利特)抗心律变态药品、美沙酮、莫西沙星、抗心灵病药物等。

与螺内酯结合使用

螺内酯可与雄激素受体结归并可能增长前列腺特异性抗原(PSA)水平。不推荐与本品结合使用。

【药物过量】

本品过量使用的经验有限。

本品无特异性解毒药。在产生服药过量事务时，该当停用本品,，并采取综合支持性措施，蕴含对心律变态、心力衰竭的监测以及肝职能的评价。

【药理毒理】

药理作用

醋酸阿比特龙在体内转化成阿比特龙，阿比特龙是一种雄激素生物合成抑造剂，可抑造17α-羟化酶/C17，20-裂解酶(CYP17)，后者在睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中表白并且是雄激素生物合成所必须的。

CYP17催化两个陆续的反映：1)通过17α-羟化酶催化孕烯醇酮和孕酮转化成各自的17α-羟基衍生物;2)随后在C17，20裂解酶催化下别离形成脱氢表雄酮和雄烯二酮。脱氢表雄酮和雄烯二酮均为雄激素并且是睾酮的前体。阿比特龙对CYP17的抑造作用也导致肾上腺盐皮质激素天生增长。

雄激素敏感性前列腺癌可对雄激素水平降低医治法产生应答。雄激素阻断疗法如GnRHa或睾丸切除术可降低睾丸中雄激素天生，但不能影响肾上腺或肿瘤中雄激素天生。

在慰藉剂对照临床试验中，醋酸阿比特龙引起患者血清睾酮及其他雄激素水平降低，临床使用中，无需监测本品对血清睾酮水平的影响。

血清PSA水平可能变动，但尚未证实其与患者个别的临床获益拥有有关性。

毒理钻研

沉复给药毒性：在大鼠13周和26周、猴13周和39周沉复给药毒性试验中，在相当于约人临床露出量(AUC)一半的情况下，醋酸阿比特龙可引起循环睾酮水平降落。因而，在雄性和雌性生殖系统、肾上腺、肝脏、垂体(仅见于大鼠)和雄性乳腺中观察到器官沉量降落和肯定毒性。生殖器官的变动与醋酸阿比特龙的抗雄激素药理活性一致。在≥50mg/kg/天(靠近于人AUC)剂量逐日口服给药醋酸阿比特龙26周后，观察到大鼠白内障产生率呈剂量依赖性增长。猴39周试验中，逐日口服醋酸阿比特龙，在更高的剂量(高于人AUC的2倍)下未观察到白内障。

遗传毒性：醋酸阿比特龙和阿比特龙Ames试验、人淋巴细胞细胞遗传学试验和大鼠微核试验了局均为阴性。

生殖毒性：在雄性大鼠(13和26周)和猴(39周)沉复给药毒性试验中，≥50mg/kg/天(大鼠)和≥250mg/kg/天(猴)剂量下可见生殖系统萎缩、无精/精液削减症以及增生性扭转，其效应与阿比特龙的抗雄激素药理活性一致。在大鼠和猴中观察到这些效应的AUC别离是靠近和约莫0.6倍于人的临床露出量。

在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠赐与30mg/kg/天以及更高剂量4周可见生殖系统器官沉量降低、精子计数削减、精子活力降低、精子状态扭转,生育力降落。未给药的雌性大鼠与赐与30mg/kg/天剂量的雄性大鼠交配，导致黄体数量削减、着床和存活的胚胎削减，着床前迷失率升高。醋酸阿比特龙对雄性大鼠生育力的影响可在停药16周后复原。雌性大鼠于交配前两周至怀胎第7天赐与醋酸阿比特龙30mg/kg/天以及更高剂量，可引起动情周期不规定或延长的产生率以及着床前迷失率升高(300mg/kg/天)。赐与醋酸阿比特龙的雌性大鼠在交配能力、生育力及其子代各方面的参数未见差距。醋酸阿比特龙对雌性大鼠的影响可在停药4周后复原。依照体表表积换算，大鼠30mg/kg/天的剂量约为人推荐剂量(1000mg/天)的0.3倍。

大鼠胚胎/胎仔发育毒性试验中，大鼠于怀胎第6~17天经口赐与醋酸阿比特龙10、30、100mg/kg/天(别离约相当于人AUC的0.03倍、0.1倍与0.3倍)，可引起发育毒性，≥10mg/kg/天剂量可见胚胎/胎仔殒命(着床后迷失率与吸收胎率升高、活胎数削减)，胚胎发育延长(骨骼)与双侧输尿管扩张，≥30mg/kg/天剂量可引起胎仔肛门生殖器距离缩短，100mg/kg/天剂量可引起胎仔体沉减低。≥10mg/kg/天剂量可引起母体毒性。

致癌性：大鼠经口给药两年致癌性试验显示：雄性大鼠赐与醋酸阿比特龙5、15和50mg/kg/天，雌性大鼠15、50和150mg/kg/天，各剂量均可引起睾丸间质细胞腺瘤和间质细胞癌，以为与阿比特龙的药理活性有关。醋酸阿比特龙在人露出量的0.8倍时，对雌性幼鼠未见致癌性。在Tg.rasH2转基因幼鼠6个月致癌性试验中未见致癌性。

【药代动力学】

已在健全受试者和mCRPC患者中进行了醋酸阿比特龙片及其活性代谢物阿比特龙药代动力学钻研。在体内，本品迅快转化成阿比特龙。临床钻研中，>99%分析样本中本品血浆浓度低于检测水平(<0.2 ng/ml)。

吸收

mCRPC患者口服醋酸阿比特龙片后，阿比特龙中位达峰功夫为2幼时。稳态下观察到阿比特龙蓄积，其露出量(稳态AUC)是1000mg醋酸阿比特龙片单次给药的2倍。

在mCRPC患者中，1000mg逐日1次剂量下Cmax和AUC稳态值(均数±SD)别离为226±178ng/ml和993±639ng·h/ml。在剂量领域250—1000mg内，未观察到剂量比例性的沉大偏离。剂量从1000mg增至2000mg时，露出量没有显著增长(均匀AUC增长8%)。本品与食品同时服用时，阿比特龙全身露出量升高。本品与低脂餐(7%脂肪，300卡路里)同时服用时，阿比特龙Cmax和AUCo-∞别离增长至7倍和5倍左右;本品与高脂餐(57%脂肪，825卡路里)同时服用时，这些值别离增长至17倍和10倍左右。鉴于食品的多样性和可变性，本品与食品同时服用可能会导致露出量升高且易变。故至少在服药前2幼时内和服药后1幼时内不能进食。另表，须用水整片送服本品(见【用法用量】)。

散布和蛋白结合

阿比特龙与人血浆蛋白、白蛋白和α-1酸性糖蛋白高度结合(>99%)。稳态表观散布容积(均数±SD)为19669±13358L。体表钻研显示在临床有关浓度领域下，本品和阿比特龙均不是P-糖蛋白的底物，而本品是P-糖蛋白的抑造剂。

代谢

口服14C-醋酸阿比特龙胶囊后，醋酸阿比特龙被水解成阿比特龙(活性代谢物)。此过程可能是在酯酶(尚未甄别酯酶)作用下转化，而不是由CYP介导。阿比特龙在人血浆中的两个重要循环代谢物为硫酸阿比特龙(无活性)和N-氧化硫酸阿比特龙(无活性)，各占露出量的43%左右。CYP3A4和SULT2A1参加N-氧化硫酸阿比特龙形成，且SULT2A1也参加硫酸阿比特龙形成。

渗出

在mCRPC患者中，阿比特龙在血浆中的均匀终末半衰期(均数±SD)为12±5幼时？诜14C-醋酸阿比特龙后，从粪便和尿液平别离回收约88%和5%放射性剂量。粪便中存在的重要化合物为本品原型和阿比特龙(别离为给药剂量的55%和22%)。

肝职能侵害患者

在基线轻度(n=8)或中度(n=8)肝职能侵害(别离为Child-Pugh A和B级)受试者和8例肝职能正常的健全受试者中，评估了阿比特龙的药代动力学；咔岫群椭卸雀沃澳芮趾κ苁哉呖崭沟ゴ慰诜1000mg后，阿比特龙的全身露出量别离增长约1.1倍和3.6倍。在轻度和中度肝职能侵害受试者中，阿比特龙的均匀半衰期别离耽搁至18和19幼时。

另一项试验在8例基线有严沉肝职能侵害(Child-Pugh C级)的受试者和8例肝职能正常的健全受试者中分析了阿比特龙的药代动力学。与肝职能正常的受试者相比，基线有严沉肝职能侵害受试者的阿比特龙全身露出量(AUC)增长约7倍。此表，试验发现，基线有严沉肝职能侵害受试者的均匀蛋白结合率比肝职能正常受试者低，因而严沉肝职能侵害受试者的游离药物部门的露出量增长了2倍。(见【用法用量】)

肾职能侵害患者

在接受不变血液透析规划的终末期肾病患者(n=8)和肾职能正常的受试者(n=8)中，评估了阿比特龙的药代动力学。在终末期肾病患者组中，透析后1幼时空腹单次口服1000mg醋酸阿比特龙片，并在服药后96幼时内采样用于药代动力学分析。了局显示与肾职能正常受试者相比，接受透析的终末期肾病受试者单次口服1000mg后，阿比特龙全身露出量并未升高(见【当苦衷项】)。

【贮藏】15~30°C保留。

【包装】口服固体药用高密度聚乙烯瓶：120片/瓶

【有效期】24个月

【执行尺度】国度药品监督治理局药品注册尺度YBH01442022

【核准文号】国药准字H20223132

【上市许可持有人】

名称：山西J9集团国际造药股份有限公司

注册地址：山西省长治市上党区光明南路J9集团国际科技园

【出产企业】

企业名称：山西J9集团国际造药股份有限公司

出产地址：山西省长治市上党区光明南路J9集团国际科技园

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