生物类似药政策落地：不能自动表推参照药全数适应症

2月18日，年后第一个工作日，国度药品监督治理局药品审评中心（CDE）官网颁布《生物类似药类似性评价和适应症表推技术领导准则》（以下简称《领导准则》），为生物类似药细分领域的产品研发和适应症表推使用正式提出明确的监管要求，引刊行业关注。

“类似药全面对比钻延妆：保障质量、疗效、安全性

近年来，国内表医药企业纷纷发展生物类似药研发，已有药品按生物类似药获准上市，满足了患者临床用药的可及性。目前，全球在研的生物类似药超过700个，进入临床阶段的在研产品适应症领域集中在肿瘤、免疫和血液疾病，中国约有近300个生物类似药处于分歧的研发阶段，种类重要集中在利妥昔单抗、阿达木单抗、曲妥珠单抗、英夫利昔单抗、贝伐珠单抗等。

生物制品拥有分子量大、结构复杂、生物活性对其结构齐全性依赖性强、出产工艺复杂等特点，因而，规范和领导生物类似药开发和评价，推动生物医药行业健全发展火烧眉毛。

《领导准则》萦绕类似性评价的通常思考、药学类似性、非临床类似性、临床类似性、整体类似性，以及适应症表推的通常思考、适应症表推前提、综合评价等方面，为工业界、研发者及监管机构提供了权威的领导性建议和技术参考。

本次颁布的《领导准则》，首先对生物类似药的“类似性”进行了具体界说：候选药与已获准注册的参照药整体类似，且在质量、安全性及有效性方面不存在有临床意思的差距。

行业普遍以为，对比去年8月颁布的《领导准则》（征求定见稿），“类似性”界说为“生物类似药与参照药之间高度类似，在纯度、安全性及有效性不存在有临床意思的差距。」佚式稿贴合产业发展示实，将“质量”“安全性”“有效性”作为评价产品的尺度门槛，更具产业领导性。

事实上，新药钻研是通过全面的临床前钻研和临床钻研，自证产品有效性和安全性；而生物类似药则是通过严谨具体的对比钻研证明其与参照药的类似性，从而桥接参照药的全数安全有效性数据，并且在切合前提前提的情况下思考适应症表推。

业内专家暗示，分歧于新药钻研，生物类似药的药学钻研不仅要做全套的药学通例钻研，还要与参照药进行全面的对比，整体证据需蕴含生物制品的结构、职能、动物毒理、人体PK/PD、临床有效性、安全性及免疫原性等
Ｄ芄豢闯，药学钻研对比是基础，生物类似药的钻研是逐步递进的，在药学钻研基础上，才思考非临床，而后再是临床钻研。

“适应症表推有前提”：使用应遵循个别化准则

对于行业普遍关注的“适应症表推”，《领导准则》明确：在候选药与参照药整体类似的基础上，当直接比对临床试验证明候选药在至少一个适应症上与参照药临床类似的，则可能通过拟表推适应症有关的钻研数据和信息的科学论证，以支吃熹用于参照药中国获批的其他未经直接钻研的适应症。

同时，《领导准则》要求适应症表推不能直接获得，需凭据药物作用机造特点、已钻研适应症与拟表推适应症之间在发病机造、病理生理等方面的异同、以及类似性比对钻研数据的充分性进行个案化思考。

显然，“生物类似药不能自动表推参照药的全数适应症”“适应症表推应凭据产品的特点和指标适应症特点个案化思考”等内容，与2015年2月CDE颁布的《生物类似药研发与评价技术领导准则（试行）》要求“适应症表推需凭据产品特点个案化思考”一脉相承。

事实上，在《领导准则》颁布之前，行业内对于“适应症表推”曾有这样的概想：由于发展过类似性钻研就应该赐与“适应症表推”待遇，去年5月，CSCO（中国临床肿瘤学会）颁布的“中国生物类似药专家共识”就以为，生物类似药能够获得参照药所有拥有一样作用机造的适应症。

这次《领导准则》一方面注定了“适应症表推个别化准则”，同时再次强调了“不能自动表推全数适应症”，这就要求企业必要就每个适应症单独提交申请，并提交有关证据以获得监管核准，这也是海表监管机构的通畅做法：

适应症表推是在候选药和参照药整体类似的基础上，当直接比对临床试验能证明候选药在至少一个适应症上与参照药临床类似的，则可能通过拟表推适应症有关的钻研数据和信息的科学论证，支持候选药直接用于参照药中国获批的其他适应症。

生物类似药不能自动表推参照药的全数适应症，应充分论证候选药与参照药在未经直接钻研的适应症人群中，是否存在作用机造、PK、PD、有效性、安全性及免疫原性的差距。如不存在以上差距，则可支持将生物类似药用于其他未经钻研的适应症人群。

对于在何种情况下，生物类似药能够表推到参照药的其他适应症，《领导准则》分为三种情况提出必要的前提，适应症表推需同时满足以下前提：

1、实现的比对钻研已使用敏感的临床试验模型，且未检测出临床差距。应结合比对钻研设计的敏感性，评估在拟表推的适应症人群中是否存在影响有效性和安全性的差距。如从一个疾病组到另一个疾病组（如自身免疫性疾病到癌症），疾病病理生理机造差距较大，其中 PK和给药规划（剂量、频率、周期）等可能分歧，这时可能必要额表的 PK/PD钻研或临床试验解决不确定性后方可支持表推。

2、临床有关的作用机造和/或有关受体一样，药物对直接比对钻研的适应症和拟表推适应症的重要作用机造应尽可能一致，对于拥有多沉生物学活性或职能的药物（如单克隆抗体可通过抗原结合片段（fragment  antigen binding, Fab）端阐扬结合或中和生物学活性，通过可结晶片段(fragment crystallizable,  Fc)端阐扬免疫学职能），应充分理解和评估药物在分歧适应症之间作用机造的异同。对于分歧适应症中药物作用机造分歧的情景，应充分索求其生物学活性或体表职能的异同，某些情况下，必要使用分歧的靶细胞和效应细胞以更好的仿照指标适应症的病理状态进行评价。必要时需发展额表的非临床或临床比对试验数据来支持适应症表推。体表职能试验对于检测适应症有关差距更为敏感。

3、已对候选药的安全性和免疫原性进行了充分评估，并且拟表推的适应症没有特殊或额表的安全性问题。结合比对钻研的敏感性，评估在拟表推的适应症人群中，是否可能存在潜在影响安全性的风险。如存在可能影响安全性的不确定性，还应在上市后对潜在的罕见不良反映等进行监测。

分歧疾病所致的免疫系统受损可使药物免疫原性分歧，通常，若是在齐全的免疫系统为特点的适应症中显示出候选药与参照药类似的免疫原性，那么可揣度在免疫抑造的人群中拥有类似的免疫原性。同时还需关注免疫原性特点（如ADA升高或降低）在拟表推的适应症人群产生露出量差距的可能，以及其对有效性及安全性的潜在影响。必要时需上市后钻研以评估潜在的免疫原性有关并发症。

专家诠释以为，若类似药表推适应症与参照药获批适应症属于统一疾病组（如癌症），临床有关作用机造和/或受体一样，且在临床比对试验中，选择了相宜的适应症，并对表推适应症进行了充分评估，则有但愿获得适应症表推核准。